El talón de Aquiles del cáncer de colon
Más de un millón de personas desarrollan cáncer colorrectal cada año en el mundo, siendo una de las causas de muerte por cáncer más frecuentes. Uno de cada diez cánceres colorrectales está causado por mutaciones en el gen BRAF, un oncogén que está frecuentemente activado en cáncer de piel. A pesar de que los tratamientos dirigidos contra BRAF son capaces de reducir considerablemente el volumen de los tumores de piel que tienen alterado este gen, estos mismos tratamientos no han sido efectivos hasta la fecha contra los cánceres colorrectales con mutaciones en BRAF.
«Nuestra aproximación engloba el objetivo de los estudios genómicos del cáncer: descubrir los cambios en el ADN que son responsables del desarrollo de los tumores, para detectar así los talones de Aquiles de las células cancerosas y poder identificar nuevos tratamientos», explica Juan Cadiñanos, del Instituto de Medicina Oncológica y Molecular de Asturias (IMOMA). Según Roland Rad, del Wellcome Trust Sanger Institute (WTSI) de Cambridge, «nuestros estudios en ratones ha revelado cómo cooperan los genes para causar un tipo específico de cáncer de colon. Hemos identificado los genes principales que se alteran en este tipo de cáncer, el orden en el que suceden estas alteraciones durante la progresión tumoral y los procesos moleculares mediante los cuales algunos tumores relativamente benignos se transforman en cánceres agresivos. Esos genes constituyen dianas para el desarrollo de nuevos tratamientos».
El equipo de investigación estudió el desarrollo de cánceres colorrectales que tenían mutaciones en Braf en ratones. Para ello, reemplazaron el gen Braf normal de los ratones con una versión que contenía una mutación idéntica a la que ocurre en los tumores humanos. Los ratones con el gen Braf mutado desarrollaron inicialmente pólipos hiperplásicos: bultos formados por células tumorales en las paredes de sus intestinos. Estos pólipos progresaron desde tumores benignos hasta cánceres malignos.
Genes mutados
En los ratones mutantes, los investigadores descubrieron una serie de alteraciones genéticas que se suceden una tras otra en un orden determinado y que dirigen el crecimiento de este tipo de cáncer de colon. Algunas alteraciones activan oncogenes como Braf, convirtiendo a las células en potencialmente cancerosas. Otras inactivan genes protectores como p53, anulando su capacidad para suprimir la progresión de los tumores. «Entender la constitución genética de los diferentes subtipos de cáncer colorrectal permitirá guiar las decisiones terapéuticas de manera personalizada», comenta Allan Bradley, director del laboratorio del WTSI donde se desarrolló gran parte del trabajo.
«Nuestra capacidad para introducir mutaciones específicas en los ratones mediante ingeniería genética nos permite explorar la función de los genes implicados en el cáncer y crear organismos modelo para estudiar subtipos específicos de tumores», asegura Cadiñanos, responsable de la generación de los ratones mutantes utilizados en este estudio. «Esos mismos ratones resultan muy valiosos para probar fármacos antitumorales antes de utilizarlos en ensayos clínicos», indica Ignacio Varela, del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBC).
Nuevos fármacos
Los investigadores analizaron una gran variedad de fármacos antitumorales existentes y en desarrollo para probar su capacidad de reducir o evitar el crecimiento de células cancerosas de ratón y humanas que tenían mutaciones en BRAF, encontrando varias alternativas muy efectivas. Las opciones de tratamiento más potentes se ensayaron individualmente o combinadas para identificar las opciones más activas. «Los ratones con cáncer colorrectal debido a mutaciones en Braf mostraron respuestas terapéuticas muy similares a las de las células humanas obtenidas de pacientes con cáncer colorrectal con mutaciones en este mismo oncogén, lo cual corrobora la utilidad de los ratones en la investigación preclínica del cáncer», indica Mario Fernández Fraga, investigador del Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA) y el CSIC. «Estos resultados son prometedores de cara al desarrollo de ensayos clínicos que permitan identificar tratamientos alternativos en segunda o tercera línea, para aquellos tumores que resisten a la primera ronda terapéutica», señala el Dr. Dieter Saur, del Instituto Técnico Universitario de Munich y del Centro de Investigación del Cáncer de Alemania.
Este trabajo, publicado en Cancer Cell, ilustra el poder de combinar la información genómica con los ensayos de múltiples fármacos a gran escala para ofrecer nuevas opciones terapéuticas dirigidas específicamente para pacientes con distintos subtipos de cáncer. En la actualidad, los ratones modificados genéticamente empleados en este trabajo están permitiendo la realización de proyectos de investigación en el IMOMA, la Universidad de Oviedo y el WTSI, que cuentan con la financiación de la Fundación María Cristina Masaveu Peterson, la Obra Social Cajastur y la Fundación Centro Médico de Asturias. Estos proyectos permitirán el descubrimiento de otras alteraciones genéticas que cooperen con las mutaciones en el oncogén BRAF en el desarrollo y la progresión tumoral. Dichas alteraciones podrán ser utilizadas en el futuro como nuevos talones de Aquiles, o dianas terapéuticas, para el tratamiento del cáncer.
ABC
