n equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto dos posibles vías de tratamiento de la psoriasis basadas en compuestos farmacológicos que ya existen pero que no se habían contemplado hasta el momento, que en los estudios llevados a cabo en ratones no parecen tener
efectos secundarios.
Dicho hallazgo, publicado en las revistas 'Immunity' y 'Science Translational Medicine', ha sido liderado por el investigador Erwin Wagner, que hace casi 10 años generó de forma inesperada a raíz de un trabajo de investigación básica un ratón modificado genéticamente con síntomas muy similares a los de la psoriasis, una enfermedad que afecta al 3 por ciento de la población.
Este modelo ha podido utilizarse para estudiar mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo de esta enfermedad, y buscar terapias innovadoras, eficientes y menos tóxicas.
Sobre todo porque la última generación de fármacos desarrollados contra ella, las terapias biológicas, se consideran un gran avance pero se aplican solo durante periodos limitados por la gravedad de sus efectos secundarios y pueden generar desde otras formas de psoriasis a tuberculosis o leucemia.
Las dos nuevas estrategias que ahora publican los investigadores del CNIO son resultado de estudios en profundidad sobre la biología de la enfermedad, que han desvelado algunos de sus agentes causales y las vías de tratamiento estudiadas actúan sobre estos agentes.
En uno de los trabajos, publicado en diciembre en 'Immunity', se demuestra que bloqueando una proteína llamada S100A9 los síntomas de la enfermedad desaparecen. En la otra publicación, que aparece ahora en 'Science Translational Medicine', muestran que esto también sucede si se actúa sobre un ARN no codificante, el micro ARN miR-21.
En este segundo artículo, con el investigador Juan Guinea-Viniegra como primer firmante, los científicos han visto que bloquear el miR-21 podría ofrecer ventajas sobre los actuales tratamientos ya que "la eficacia obtenida es la misma pero los efectos secundarios probablemente reducidos". Además, los ratones y las muestras de pacientes trasplantadas a ratones en que se ha ensayado esta estrategia "muestran una mejoría terapéuticamente relevante".
Identificar las mutaciones importantes
Que las dos investigaciones apunten a dianas del todo distintas revela lo complejo y heterogéneo de la psoriasis, una enfermedad en la que intervienen multitud de factores (epi)genéticos y ambientales, y para la que hasta hace poco no existían modelos animales.
Se sabe que en cada paciente puede haber decenas de genes distintos mutados o alterados, por lo que no es nada fácil poner orden en ese bosque de alteraciones e identificar cuáles son las que desencadenan las demás y están por tanto en la raíz del problema.
Uno de los éxitos de estos trabajos es que consiguen precisamente eso, identificar algunas de las alteraciones clave, y además dan pistas sobre su relación con otras ya encontradas. Por ejemplo en el modelo animal presentado en 2005 por este grupo, los síntomas de la psoriasis aparecen cuando en la epidermis del ratón se eliminan dos genes, que regulan la expresión de muchos otros genes.
Por ello, reconocen los autores, no solo "debe haber" una relación entre las dos estrategias que ellos han ensayado, sino también con los genes alterados en el modelo de 2005. "Se han descrito cientos de genes aumentados o disminuidos en psoriasis, pero solo de pocos de ellos --decenas-- se sabe que pueden ser la causa de la enfermedad", explican.
En ambos trabajos se han empleado sofisticadas técnicas de biología molecular y muestras humanas. En la primera investigación, liderada por Helia B. Schonthaler, el primer paso fue comparar piel de lesiones de psoriasis con piel sana.
Para ello, trabajando en colaboración con el grupo de Esteban Daudén, en el Hospital La Princesa, en Madrid, obtuvieron muestras de 19 pacientes del tipo de psoriasis más común, y analizaron las proteínas presentes en su piel. Identificaron 1.217 proteínas, de las que 214 estaban en cantidades significativamente distintas en piel sana y en las lesiones. En concreto, el complejo de proteínas S100A8-S100A9 era mucho más abundante en la psoriasis.
Ya con esa pista, los investigadores estudiaron la importancia de S100A8-S100A9 generando un ratón al que le faltara esa proteína. Y el resultado fue que los síntomas de la psoriasis desaparecieron. Los investigadores analizaron también las proteínas sobre las que actúa S100A8-S100A9, y así han desvelado también otras posibles dianas.
Pero la segunda buena noticia de este trabajo es que demuestra que un fármaco que ya está en el mercado -se usa contra el cáncer de próstata y para evitar el rechazo en trasplantes- bloquea S100A9 y debería ser eficaz contra la psoriasis. "Eso no significa que se vaya a aprobar ya su uso en psoriasis, pero facilita mucho el proceso porque es un fármaco conocido, ya se sabe que es seguro", señala Schonthaler.
Ratones con piel humana
Por su parte, el trabajo liderado por Guinea-Viniegra exploró otro nivel de codificación de la información almacenada en el ADN: los microRNAs. Descubiertos hace apenas dos décadas, y sin que se conozca aún en detalle su función ni su papel en enfermedades, los microRNAs son fragmentos pequeños de ácido nucléico que no se traducen a proteínas, pero aún así regulan la expresión de otros genes.
En el caso de la psoriasis, ya se sabía que el microRNA miR-21 era mucho más abundante de lo habitual. Así, para investigar su papel los investigadores inhibieron miR-21 en su ratón modelo, y observaron como los síntomas desaparecían en poco tiempo y sin efectos secundarios aparentes.
Lo siguiente fue trabajar con muestras humanas. Los autores del trabajo injertaron muestras de piel de una decena de pacientes en ratones vivos --una estrategia de xenotransplante que permite estudiar la reacción de un tejido humano in vivo sin poner en peligro a la persona--, y trataron localmente las lesiones con un compuesto que bloquea miR-21.
"Los resultados han sido muy positivos y son esperanzadores, ya que esto supondría una forma totalmente innovadora de tratar la psoriasis", señala Guinea-Viniegra.EP
