El análisis de los genomas de dos hermanas gemelas de 3 años de edad, una sana y otra con leucemia agresiva, ha llevado a un equipo internacional de investigadores a identificar una nueva diana molecular que podría convertirse en una forma de tratar enfermedades malignas recurrentes y mortales.
Científicos de China y Estados Unidos, que describen sus hallazgos en la edición digital de este domingo de 'Nature Genetics', apuntan a una vía molecular que implica un gen llamado SETD2, que puede mutar en las células de la sangre durante un paso crítico cuando el ADN está siendo transcrito y replicado.
Los resultados surgen de una rara oportunidad única de comparar los genomas de dos hermanas gemelas monocigóticas (que provenían de un único óvulo), que llevó a una serie de experimentos en muestras humanas de pacientes con leucemia y modelos de ratón de la enfermedad humana.
"Razonamos que los gemelos monocigóticos discordantes para la leucemia humana tendrían orígenes genéticos idénticos heredados y eventos específicos concordantes de tejido --subraya Huang--. Esto proporciona una fuerte base de comparación y análisis. Hemos identificado una mutación genética que implica que SETD2 contribuye a la iniciación y progresión de la leucemia mediante la promoción de la potencial autorenovación de células madre de la leucemia".
Los genomas de las hermanas gemelas fueron comparados en el laboratorio del coautor Qian-fei Wang, del Instituto de Genómica de Beijing, en China, y la Academia China de Ciencias. La hermana enferma tenía una forma particularmente aguda y agresiva de leucemia mieloide aguda (LMA), conocida como MLL o leucemia multilinaje.
La leucemia aguda y agresiva MLL se desarrolla y progresa rápidamente en los pacientes, lo que requiere tratamiento inmediato con quimioterapia, radiación o trasplante de médula ósea, tratamientos que pueden tener riesgos o ser sólo parcialmente eficaces. Alrededor del 70 por ciento de las personas con LMA responde inicialmente a la quimioterapia estándar, pero, desafortunadamente, las tasas de supervivencia de cinco años varían entre el 15 y el 70 por ciento, dependiendo del subtipo de LMA.
Los autores muestran en su estudio que la aparición de leucemia aguda y agresiva se alimenta por una cascada en espiral de múltiples mutaciones de genes y lo que se llaman translocaciones cromosómicas, alineaciones esencialmente incorrectas de ADN y la información genética durante la replicación celular.
En la comparación de las células sanguíneas de las dos hermanas gemelas, estos expertos que identificaron una translocación cromosómica genera lo que se conoce como el gen de la leucemia de fusión MLL-NRIP3. Cuando activaron el gen MLL- NRIP3 en modelos de ratones de laboratorio, los animales desarrollaron el mismo tipo de leucemia, pero tardaron mucho tiempo en hacerlo, lo que sugiere, según los científicos, que tiene que haber eventos epigenéticos y moleculares adicionales que cooperen para inducir la leucemia en toda regla.
Los autores demostraron que la activación del gen de la leucemia de fusión MLL- NRIP3 cooperó con la cascada molecular (incluyendo mutaciones en SETD2) para hacer que la forma multilinaje de la leucemia mieloide aguda (LMA). La pista inicial de los científicos llegó mediante la búsqueda de alteraciones genómicas adicionales en los glóbulos leucémicos de la hermana gemela enferma.
En concreto, los investigadores descubrieron que la activación de la leucemia de fusión MLL- NRIP3 comenzó la cascada molecular que llevó a la bialélica (dos mutaciones) en el gen SETD2, un supresor de tumores y de la enzima que regula la modificación de una proteína histona específica llamada H3K36me3.
Durante un proceso llamado de elongación transcripcional, SETD2 y H3K36me3 normalmente marcan la zona precisa para la transcripción de genes a lo largo del ADN. En el caso de la hermana gemela enferma, las mutaciones genéticas y la cascada molecular alteraron la marca H3K36me3 , dando lugar a la transcripción anormal y la forma multilinaje de leucemia aguda.
Luego, los investigadores analizaron muestras de sangre de 241 personas que tenían diferentes formas de leucemia aguda y encontraron mutaciones SETD2 en las muestras de 6,2 por ciento de esos pacientes. Los enfermos con mutaciones SETD2 también tenían una leucemia asociada con las principales translocaciones cromosómicas y la interrupción de la marca H3K36me3.
En las pruebas en cultivos de células preleucémicas y modelos de ratones, los investigadores vieron la misma progresión de las mutaciones genéticas y los eventos moleculares relacionados con el impulso del crecimiento de las células leucémicas. Los expertos también hallaron que la mutación de SETD2 activa dos genes (mTOR y JAK- STAT) que se conoce que contribuyen al cáncer y la leucemia.
Los científicos decidieron probar dos inhibidores moleculares específicos existentes de mTOR en células preleucémicas que se generan por mutaciones de genes SETD2. El tratamiento resultó en una marcada disminución en el crecimiento celular, lo que indica que las mutaciones SETD2 activan numerosas vías moleculares para generar la leucemia.
Huang señala que las pruebas también demuestran que hay múltiples oportunidades para encontrar nuevas dianas moleculares para el desarrollo de fármacos más eficaces. Los investigadores están realizando un seguimiento de su estudio mediante la identificación de vías adicionales activadas por mutaciones de SETD2 y están buscando posibles nuevas dianas moleculares y estrategias terapéuticas para trastornos en la vía de las fusiones de MLL-SETD2-H3K36me3. EP
